A época dos Descobrimentos trouxe um grande desenvolvimento, tendo D. Afonso V, em 1458, partido do porto de Setúbal à conquista de Alcácer Ceguer.

A construção de um aqueduto, em 1487, que conduzia a água à vila, iniciada por D. João II, terminou no reinado de D. Manuel. Este monarca reformou o foral da vila, em 1514, devido ao progresso e aumento demográfico que Setúbal tinha registado ao longo do último século.

O título de “notável villa” é concedido, em 1525, por D. João III. Foi este título que proporcionou a criação, em 1553, por carta do arcebispo de Lisboa, D. Fernando, de duas novas freguesias, a de S. Sebastião e a da Anunciada, que se juntaram às já existentes S. Julião e Santa Maria.

A cerca de dois quilómetros do centro de Setúbal, o rei D. Filipe II mandou edificar uma fortaleza – de S. Filipe –, cujos trabalhos foram iniciados em 1582.