Los registros de ocupación humana en el territorio de la comarca se remontan a la prehistoria, habiéndose recogido, en varios lugares, numerosos restos desde el Neolítico.
Con la presencia romana, en los siglos I al IV de nuestra era, nace Cetóbriga, un importante núcleo urbano e industrial, principalmente ligado a la salazón de pescado, que se extendía a lo largo de ambas márgenes del río Sado, integrando Troia.
Durante las invasiones bárbaras y la ocupación árabe, la zona habitada fue progresivamente abandonada por el avance de las arenas.
Atalayas como Palmela, puertos más abrigados, como Alcácer do Sal, y fértiles valles, como Azeitão, fueron los lugares elegidos por los invasores musulmanes para asentarse.
Tras la conquista de Palmela a los moros y la instauración de la Orden de Santiago da Espada, Setúbal se repobló, primero en el cerro de Santa Maria y, progresivamente, en la zona baja que se extiende hasta el actual término municipal de Tróino.
Recibió, en 1249, de D. Paio Peres Correia, maestre de la Orden, la primera cédula.
Setúbal, con una extensión territorial relativamente pequeña, tuvo que hacerse valer, peleando con los municipios vecinos de Palmela, Santiago do Cacém y Alcácer do Sal, ya entonces constituidos.
Con las dificultades que presentaban los habitantes, en cuanto a la entrada y venta de productos traídos de Sesimbra, Palmela y Alcácer, el maestre de Santiago, D. García Peres, en 1343, llevó a cabo una carta de D. Afonso IV, en la que delimitaba el término de Setúbal, habiéndose edificado una cortina de murallas.
A lo largo del siglo XV, la villa desarrolló actividades económicas, principalmente ligadas a la industria y el comercio, obteniendo altos ingresos por las tasas que cobraba por entrar en el puerto.
Los primeros conventos franciscanos, uno de ellos el Convento de Jesús, se construyeron en Setúbal durante ese siglo.
La Era de los Descubrimientos trajo un gran desarrollo, con D. Afonso V, en 1458, dejando el puerto de Setúbal para conquistar Alcácer Ceguer.
La construcción de un acueducto, en 1487, que llevaba agua al pueblo, iniciada por D. João II, terminó en el reinado de D. Manuel. Este monarca reformó el fuero de la villa en 1514, debido al progreso y aumento demográfico que había registrado Setúbal en el último siglo.
El título de “villa notable” es concedido, en 1525, por D. João III. Fue este título el que motivó la creación, en 1553, por carta del arzobispo de Lisboa, D. Fernando, de dos nuevas parroquias, S. Sebastião y Anunciada, que se unieron a las ya existentes de S. Julião y Santa Maria.
A unos dos kilómetros del centro de Setúbal, el rey D. Filipe II ordenó la construcción de una fortaleza –de S. Filipe–, cuyas obras comenzaron en 1582.
A principios del siglo XVIII, la población de Setúbal solicitó que S. Francisco Xavier fuera elegido patrón de la ciudad.
El terremoto de 1755 destruyó y dañó muchos edificios, siendo las parroquias ubicadas en la parte baja de Setúbal las más afectadas.
A lo largo del siglo XIX, el desarrollo económico y social transformó a la localidad en uno de los centros comerciales e industriales más importantes del país.
La elevación a la ciudad se produjo en 1860, por cédula real, tras una petición de la Cámara, dos años antes, al Rey D. Pedro V. En esa época se inauguró el ferrocarril Barreiro/Setúbal y, en 1863, el alumbrado a gasolina Se iniciaron las obras de relleno sanitario sobre el río, dando origen a la Avenida Luísa Todi.
Setúbal fue elevado, en 1926, a cabecera de distrito y, en 1975, a cabeza de diócesis.